分析測試百科網 > 行業資訊 > 微信文章

Advanced Science | 賈偉教授團隊再解密阿爾茨海默病代謝進展的性別差異

麥特繪譜

2023.12.21

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）又被稱為老年癡呆，是一種最常見的神經退行性疾病。盡管針對AD的臨床、機制和藥物研究已有數十年，但AD的發病機制尚無定論，目前臨床上缺乏有效治療手段，患者人群巨大，起病隱匿，進行性發展，已形成嚴重的社會和經濟負擔。

近日，麥特繪譜創始人、上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院賈偉教授、陳天璐教授團隊與國內外多個科研團隊合作，繪制了阿爾茨海默（AD）人群血清膽汁酸譜的動態變化軌跡，發現男性比女性變化的更早且更顯著，證實膽汁酸對預測疾病進展有積極作用。研究成果已在線發表于Advanced Science雜志。

千人十年隨訪大數據 ?

?解密AD代謝進展男女有別?

此前流行病學調查顯示，AD患者中，男性和女性數量差別成倍。賈偉、陳天璐團隊早年曾報道血清膽汁酸譜男女有別，并陸續對各種人群的膽汁酸譜進行了廣泛研究（詳見推薦閱讀）。研究團隊推測，AD膽汁酸譜的進展模式同樣男女有別。

因此，由賈偉教授牽頭，聯合美國杜克大學、哈佛大學、德國生物信息和系統生物學研究所以及深圳繪云生物科技有限公司等十余個團隊，對AD領域著名的ADNI（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative）隊列十余年的隨訪樣本（n=1180, 6-120月隨訪）進行了血清膽汁酸譜的定量分析，繪制了膽汁酸水平隨著疾病階段變化的軌跡。

圖1. 研究流程

研究發現膽汁酸和AD的其他病理指標一樣，與疾病進程關聯緊密，而男性的變化比女性要早，幅度更大。進一步，團隊分別篩選出在男性、女性和全人群中與疾病嚴重程度相關的膽汁酸特征；相關分析也發現，膽汁酸與臨床指標（量表評分和病理指標）的相關性在男性中更強。

圖2. 膽汁酸譜以性別依賴的方式與臨床分期相關

圖3. 膽汁酸譜以性別依賴的方式與臨床指標相關

另外，研究團隊還對疾病階段有進展的患者（n=660）進行了深入分析，將疾病進展全過程分為3個階段，11個時間節點，分別針對男性和女性，逐步篩選出每個階段和全過程中有顯著變化的膽汁酸特征，繪制了他們的變化軌跡。結果發現，疾病早期，與女性相比，男性的變化較早且幅度更大；而在病程的中后期，男性膽汁酸譜變化趨緩，而女性變化幅度快速增大。其中女性變化的滯后性在初級游離型膽汁酸CA上表現最突出。

圖4. 膽汁酸譜以性別依賴的方式與AD進展相關

膽汁酸助力AD診斷和進展預測?

在基本的年齡、BMI、教育年數和APOE-4基因型基礎上，增加若干血清膽汁酸特征后，15個AD相關的診斷和預測模型的AUC都得到了提高。對于男性，診斷認知正常和AD的AUC從0.78提高到了0.91。對于女性，該診斷模型的AUC從0.76提高到了0.83。

圖5. 膽汁酸特征提高了臨床標志物的診斷預測的性能

本研究采用了兩種方式驗證結果的可靠性：1）將基線和隨訪樣本混合（n=4219），增加了樣本量和檢驗的power；2）基于做過病理診斷的部分樣本（n=578），聯合采用臨床診斷和病理指標進行疾病階段的劃分。

深耕膽汁酸與AD十載 ?

?從生物標志物、機制到臨床研究?

作為阿爾茨海默病代謝組學協會（Alzheimer Disease Metabolomics Consortium , ADMC）的核心成員，早在2013年，賈偉教授研究團隊就與美國的杜克大學、夏威夷大學、加州大學舊金山分校、哥倫比亞大學、印第安納大學、賓夕法尼亞大學，德國的環境健康研究中心和糖尿病研究中心，荷蘭的萊頓大學和鹿特丹大學等二十余個科研團隊合作，基于大規模多中心隊列、全球領先的代謝組學和神經影像平臺，于2018年率先在阿爾茨海默病領域的權威雜志Alzheimer''s & Dementia（IF=17~22, 2019~2022）發表了膽汁酸類代謝產物在認知正常、輕度認知障礙和阿爾茨海默病人群中有差異，若干結合型膽汁酸與AD的病理指標和神經影像學指標緊密關聯的突破性成果。（鏈接：膽汁酸或將成為阿爾茨海默病新的生物標志物）

2019年，賈偉教授又與美國杜克大學Rima Kaddurah-Daouk教授在Medicinal Research Reviews上發表專家論述，提出腸道菌群-膽汁酸-腦軸，尤其是膽固醇和膽汁酸代謝在AD的發生發展中起到了重要作用，而腸道菌群可能通過影響中樞與外周的膽汁酸、膽固醇的代謝，參與AD的發生發展。

結合多項阿爾茨海默病大隊列國際合作研究成果，賈偉教授研究團隊提出膽汁酸或可作為生物標志物來輔助診斷或預測阿爾茨海默病等神經系統疾病，該創新方法已于2021年申請了專利（US 2021/0293794 A1）。

而這一次，賈偉教授科研團隊通過千例隊列隨訪，全面刻畫男性和女性膽汁酸譜在AD發生發展過程中不同的變化軌跡，再次證實膽汁酸特征對AD診斷和預測有輔助作用。當前，賈偉教授團隊正與上海市第六人民醫院老年病科合作進行一項藥物治療AD的臨床研究，希望通過調控膽固醇和膽汁酸代謝緩解AD患者的認知障礙。

后續研究團隊的重點將關注腸道微生物-膽汁酸-腦膽固醇軸在AD中的作用，識別并驗證預防和治療AD潛力的靶點。從生物標志物、機制探究，到功能驗證、臨床研究，最終要實現臨床轉化，這就要求每一步的的關鍵技術應高度精準可靠。麥特繪譜基于創始人賈偉教授研究團隊二十余年在腸道菌群代謝領域的科研成果積累，開發了多個菌群宿主共代謝研究相關特色產品：Q200宏代謝、膽汁酸譜、TMAO、短鏈脂肪酸等靶向代謝組學技術，已助力眾多科研院所、三甲醫院在Cell Metabolism, Gut等國際知名期刊發表200+篇菌群代謝相關SCI文章，平均影響因子>8。

參考文獻

1. MahmoudianDehkordi S, et al.Altered bile acid profile associates with cognitive impairment in Alzheimer''s disease-An emerging role for gut microbiome. Alzheimer''s & dementia : the journal of the Alzheimer''s Association 2018, 15, 76-92.

2. Nho K, et al. Altered bile acid profile in mild cognitive impairment and Alzheimer''s disease: Relationship to neuroimaging and CSF biomarkers. Alzheimer''s & dementia : the journal of the Alzheimer''s Association 2018, 15, 232-244.

3. Jia W, Rajani C, Kaddurah-Daouk R, Li H. Expert insights: The potential role of the gut microbiome-bile acid-brain axis in the development and progression of Alzheimer''s disease and hepatic encephalopathy. Medicinal research reviews 2019, 40,1496-1507.

4. Chen T, et al. Serum bile acids improve prediction of Alzheimer’s progression in a sex-dependent manner. Advanced Science 2023.

文章作者